Zgodba se nadaljuje štiri leta kasneje po koncu drugega dela igre, ko se nečastno odpuščeni Joseph Capelli z nekaj peščico preživelih skriva pred Chimersko nadlogo. Kmalu pa se zgodba začne odvijati, ko se mora Joseph odpraviti na nevarno pot v New York.

V igri se boste srečali z veliko različnimi orožji in nasprotniki z izboljšano umetno pametjo. Ko boste zaključili z preigravanjem zgodbe se za vas igra ne konča, saj ima Resistance 3 nov, na napredovanju osnovan večigralski način, igrate pa lahko sodelovalni način prek spleta ali na deljenem zaslonu z vašimi prijatelji.